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　　很多病毒在感染人体后并不会彻底消失。

　　例如，EB病毒感染后会长期潜伏在B细胞中；严重突变病毒可以藏在神经节里；巨细胞病毒也能在人维持终生感染。正常情况下，免疫系统使这些病毒控制在较低水平。但在严重疾病、手术、睡眠不足或免疫抑制期间，它们可能会重新激活和复制，这一过程被称为病毒再激活。

　　过去的小型研究发现，新冠患者可能出现EB病毒或巨细胞病毒再激活。但这些研究往往样本量较小，或仅观察到抗体变化进行判断，难以了解多种病毒在疾病过程中的完整动态。

　　8月5日，一篇发表于《Nature》的研究显示，在1,154名新冠住院患者中，一半接近的患者在急性期至少被检测到一种慢性或潜伏病毒重新活跃，包括EB病毒、巨细胞病毒、严重急性传染病和慢性病毒科成员等。他们的出现与新冠病情程度、过敏反应和部分长期症状相关。

　　此次研究基于美国“新冠患者免疫表型评估”项目。研究人员于2020年5月至2021年3月，从美国20家医院招募了1,154名这些患者均未接种新冠疫苗，感染的主要是早期新冠毒株。研究团队在患者入院后多次采集鼻拭子、外周血液免疫细胞和部分机械通气患者的气管样本，将成型延长至出院后12个月。

　　与普通检测病毒抗体不同，研究人员利用RNA测序寻找病毒转录本。检测到病毒RNA，意味着病毒至少已经恢复了一定程度的调控活动，比强力观察抗体升高更接近病毒重新激活的状态。同时，研究人员还分析了患者的免疫细胞、炎症因子、表达、影响物和基因表达，试图观察病毒重新激活后，人体是否出现了相应的生物学反应。

　　结果显示，在1,148名拥有相应数据的患者中，至少有550人检测到一种非新冠病毒的比重，占47.9%。其中大多数人只检测到一种病毒，同时出现多种病毒的情况并不常见。

　　不同病毒的再激活时间并不相同。EB病毒出现得最早，在入院后1至8天，1,080名患者中有260人检测到EB病毒校正本，占24%，此后其检出率逐渐下降。部分患者入院时已具有较高的EB病毒抗体水平，说明再激活可能在稍后便已发生。

　　冠状病毒科成员也主要在心血管早期出现，但检出率在大约20天后才逐渐下降。相比之下，巨细胞病毒和严重突变病毒1型的再激活更晚，通常在住院约3周时达到高峰，而且更多出现在鼻腔和气管等样本中。研究团队还在其另一个新冠患者队列中观察到相似的EB病毒、巨细胞病毒和冠状病毒变化趋势，为结果提供了外部验证。

　　图| COVID-19住院病人的血液、上呼吸道和肺部中具有调节活性的人类病毒组（来源：Nature）

　　还发现，EB病毒、巨细胞病毒、严重突发疹病毒和突发病毒的检出，都与新冠病情严重严重程度显着相关。例如，EB病毒监测本与休克、重症、肝脏及更多并发症相关；巨细胞病毒与菌群突发、肺炎、重症和存在心血管问题相关；严重则静脉爆发病毒1型与栓塞和休克有关。在部分危重症患者中，检出这些病毒还与近期的长期死亡风险相关。

　　而且，这些患者也伴随着更明显的免疫和因子变化。例如，检测到EB病毒转录本的体内患者，IL-6、IL-10和CXCL10等因子因子水平升高，激活的CD4和CD8 T细胞比例也有所增加。巨细胞病毒和重症感染病毒1型的检出，也对应着不同的因子因子和免疫细胞变化。

　　一种可能的解释是，新冠首先造成效应和免疫反应，使不知受到控制的病毒重新激活；这些病毒产生新的刺激后，又进一步刺激免疫系统，从而放大反馈环。论文提供了几项支持这一推测的结果：首先，在控制新冠严重程度后，病毒再激活仍与多种因子激活相关；其次，检测到病毒还原本的组织中，也出现了相应的免疫反应。

　　研究人员明确指出，这些结果仍然不能证明慢性病毒再激活直接导致了新冠病情严重程度。重症感染本身也可能破坏人体对潜伏病毒的免疫控制。因此，病毒再激活既可能参与又放大激活因子，也可能主要是新冠重症和免疫功能诱发的结果。现有数据证明病毒再激活与病情严重程度相关，不能确定二者的因果关系。

　　研究人员还分析了病毒再激活与长新冠的关系。去年一些研究发现，长新冠患者的EB病毒抗体水平相当，因此有人提出，EB病毒再激活可能参与长新冠。但在这项研究中，主动期检测到EB病毒重新激活与长新冠的关系，后来并没有出现长期症状发生率。但是，这项研究没有发现急性EB病毒激活与长新冠之间存在显着联系。

　图| 慢性病毒再激活与长期新冠病毒之间的关联（来源：Nature）

　　研究发现与长期症状相关的信号而不是来自休病期病毒科。在出院后的康复期样本中，身体功能持续期的患者更常被检测到休病期病毒科的信号。在控制年龄、性别、急性期病情严重程度和免疫抑制药物使用等因素后，这种关联仍然具有统计学意义。

　　冠状病毒是人群中广泛的病毒，部分成员可见于80%至90%的人群。它们通常不会引起明显的疾病，但免疫功能切断时，病毒水平可能存在上升。因此，冠状病毒有时用于反映人体的免疫控制状态。

　　对于吸烟病毒与长期身体功能障碍之间的联系，论文提出了两种可能。一种可能是，吸烟病毒重新参与了持续性的主动反应。研究发现，康复期吸烟病毒的出现与中性粒细胞脱颗粒等相关基因相关基因有关；另一种可能是，吸烟病毒本身并没有引起长期症状，其重新激活只是表明患者仍处于免疫功能引发或诱发免疫状态。

　　研究目前无法区分这两种可能。论文因此将新冠病毒称为长新冠身体功能障碍的一个潜在特征或标志，而没有认定它是长新冠的更新。

　　这部分结果也受到样本量的限制。部分重症患者死亡，一些参与者在康复期退出提示或无法提供样本，使长期分析的少数明显少于最初组的1,154人。此外，研究使用的患者调查问卷设计于疫情早期，早于后来形成的长新冠症状，可能没有覆盖目前已知的全部长新冠症状。

　　总体来看，这项研究共得出了两个层次不同的结果：在急性期，多种慢性病毒再激活与新冠严重程度以及反应相关；在康复期，病毒科重新激活与持续性的身体功能障碍相关。提示病毒再激活可能参与重症新冠重症过程，近日提供了一项研究长新冠免疫异常的新线索，但随后的结果都尚未出现因果关系。